《角头2：王者再起》故事描述仁哥（王识贤 饰演）面对曾经的好兄弟，如今却“走味”变成‘最换帖的敌人’的刘健（邹兆龙 饰演）重现江湖，不断挑起纷争与冲突，破坏仁哥的忍耐与努力维持的和平。看着刘健的事业版图逐渐扩大，身边的兄弟为了情义有所牺牲，仁哥终究按耐不住释放出心中的猛兽，与亦敌亦友的刘健正式开战，为江湖掀起腥风血雨的厮杀。
在福利院长大的无臂女性福佳艺（佟丽娅 饰），没有被生活掩埋，反而天生有着一股不服输的劲儿，活成了一颗倔强的种子。她与同在福利院长大的听障少年福满多（黄明昊 饰）情同姐弟，两人一路相互支撑。姐弟俩平静的生活被一个突如其来的婴儿（罗三穗 饰）打破，由此也唤醒了佳艺对生活的全新渴望和追求。面对随之而来的矛盾和抗争，民警张扬（李宗恒 饰）、福利院院长李梅（刘丹 饰）、年轻女性张俪（曾梦雪 饰）逐一登场。面对善与善的残酷对抗，这对福利院姐弟该何去何从？
