圣约翰大学实验室女教授于胜男（李若斯 饰）依据历年判案的经历写出《上海疑案》一书，随即成为热卖作品。在胜男的记者招待会上，一只装有带血匕首的盒子被送入会场，引起骚动，胜男直觉这把刀和她的书有关。与此同时，圣约翰大学一名女学生遇害，胜男和康华生（徐亮 饰）、犯罪学专家洪小雅（马灿灿 饰）一同前往现场调查，终于将死者和那把匕首联系在一起。胜男推断这是根据她的小说内容进行的模仿杀人案。相同事件接连发生，在社会上引起轰动，胜男承受了巨大的压力，危机时刻老虎探长钟朗（吕良伟 饰）介入调查。 他们根据现场留下的黑色玫瑰的线索顺藤摸瓜，却发现出版《上海疑案》的书店与事件有着千丝万缕的关系，真相究竟如何？
因拍摄上海第一套泳装台历的性感模特白玉兰圆睁双眼、身着泳装死于家中浴缸之内，圣约翰大学实验室女教授于胜男（李若斯 饰）、科学家康华生（徐亮 饰）、犯罪学专家洪小雅（马灿灿 饰）以及荣任探长的老孔联合展开调查。与此同时，坐镇巡捕房的总探长洪涛遭到炸弹袭击，险些丧命。总探长从康生等人的推理中察觉到，试图谋杀他的正是十年前涉嫌毒杀寡妇而亲手被他送入大牢的药房伙计何东来。十年前后两起案件，中药马钱子无疑都扮演了重要的角色，也因此一切线索似乎都指向了得到特赦的何东来。 扑朔迷离、吊诡猎奇的连环杀人案，以及隐藏长达十年的黑幕真相，一昔被揭开了面纱……
一名痴迷下棋的社会最底层小人物在受到残酷拷问时咬舌自尽，老虎探长钟朗（吕良伟 饰）和搭档康华生（徐亮 饰）、于胜男（李若斯 饰）协同展开调查，发现死者生前曾多次出入公共租界的英国威斯汀银行。此人似乎在该银行号称全上海最安全的保险箱存了重要东西。钟朗和胜男伪装身份前往银行调查，谁知竟遭遇一伙银行劫匪，胜男更成为他们的人质。为保护胜男，钟朗缴械向劫匪投降。与此同时，华生和洪小雅（马灿灿 饰）一组终于查到棋迷的真实身份，由此得知此人所背负的重大使命，更由此将该案与银行劫案联系在一起。 时间一分一秒地流逝，钟朗和胜男的生命受到最大的考验……
走私贩陶坤在与英国人交易期间遭遇袭击，黑夜的上海街头爆发枪战。不久，陶坤枪杀妻子，幼子小齐遭受巨大惊吓后昏迷并失忆。老虎探长钟朗（吕良伟 饰）和科学家康华生（徐亮 饰）、法医于胜男（李若斯 饰）赶到现场调查，根据现场情况和疑犯的审问，钟朗断定其中另有隐情。由于陶坤紧咬牙关，于是总探长的女儿犯罪心理学专家洪小雅（马灿灿 饰）假如调查小组，试图启发小齐回忆起当时的真相。 果然这并非一宗简单的杀妻案，一伙手持机枪的歹徒杀入其中，而狱中的陶坤突然身体状况恶化，种种异状无疑将案件指向更为复杂和黑暗的方向，这背后隐藏着邪恶的国际阴谋……
