一桩焚尸旧案被重查，基层民警陈江河（段奕宏 饰）也被紧急调回。当他再次进入小城，搅局的骗子、撒谎的真凶、复仇的牺牲者，犹如一场沙尘暴将他笼罩其中。但他坚信罪恶皆有源，再大的风暴也终会平息，天地总会恢复澄澈。
仁和医院高级精神科医生高立仁（方中信 饰）在婚礼前痛失为重案组探员的未婚妻莫敏儿（徐子珊 饰），随即陷入悲伤中不可自拔，甚至为此辞去工作。却不料就在此时，医院接收了一名声称被幻听所困更涉嫌强奸案的精神分裂患者。对此案不甚关心的高立仁路过案发现场，误打误撞帮助了博安医院法医精神科医生梁启荣（萧正楠 饰），并建立亦师亦友的关系。已经在外挂牌行医的连志森（蒋志光 饰）担心老友丧妻后萎靡不振的精神状态，多番劝说他重振旗鼓。高立仁也终于决定去博安医院任职。 在随后一次同学聚会中，夜总会发生命案，高立仁意外结识了警方卧底林颂恩（杨怡 饰）。而在工作过程中，也逐渐与顾问医生卓慧翘（蒙嘉慧 饰）成为朋友。与此同时，连志森与梁启荣也分别陷入了暧昧不清的情爱关系……
由于总统在缅甸遭受恐怖袭击，所以国防部决定对朝鲜进行报复行动，该行动由国防部长崔英灿主导，但21名特种部队成员完成任务后却遭灭口，在好友朴武烈保护下，李震彪（金相中 饰）成了唯一的幸存者。面对国家背叛，他决定复仇。他抢走了朴武烈的独子潜逃至泰国，抚养他长大。28年后，从美国MIT学成归来的李润成（李民浩 饰），带着义父复仇的旨意回到韩国。为了掩人耳目，他的身份是青瓦台国家通信网特聘专家，阴错阳差结识了青瓦台警卫员金娜娜（朴敏英 饰），后者身世凄惨，但颇为坚强，相似的命运让两人发生了一段生死之恋。李润成在复仇时用了“城市猎人”的代号，成为首尔检察官金英株（李俊赫 饰）一直追逐的目标。在一个个消灭主谋的同时，真相正在浮出水面……
该剧改编自原创漫画家许辰创作的国漫IP《镇魂街》。讲述了拥有武神躯的魏武后人曹焱兵、身负神秘守护灵的夏玲、前镇魂将北落师门三人带着各自不同的目的共同前往空神之森寻找芦花古楼，一路险象环生，危机重重。他们一路相互扶持，完成了困境中的历练与成长，也发现了一些惊天秘密……
