电影《七十二家房客》轰动一时，著名粤剧演员文觉非在电影里扮演的大反派“太子炳”深入民心，其余的经典角色如“三六九”等也脍炙人口，里面的一些台词更成为广东地区的流行俗语。而周星驰也在他的作品《功夫》里对《七十二家房客》的主场景和主要角色进行了艺术加工，向这部经典影片致敬。 新改编的《七十二家房客》主要讲述解放前40年代里广州西关一栋三层楼的大杂院里，“包租公”太子炳、“包租婆”八姑和七十多家房客交织所发生的许多妙趣横生、让人忍俊不禁又发人深省的故事。
某天深夜，海滨小城的老城区里，发生了一起离奇命案，当地颇有名望的老人关敬堂，惨死在自家别墅之中。刑警队长安平（韩栋 饰）临危受命，省厅高材生尚婕（屈菁菁 饰）主动请缨，二人全力配合，展开了细致入微的调查。然而，随着调查不断深入，各种自相矛盾的疑点层出不穷，再加上不知所踪的巨额现金，似曾相识的红衣女人，殷红如血的花朵图案，以及关家错综复杂的人际关系，使得案情越发扑朔迷离。不仅如此，命案还在接二连三地发生，并且死者都与关敬堂关系匪浅。安平和尚婕顶住巨大压力，从源头查起，翻出了一桩陈年旧案，而安平的师父，同时也是尚婕的父亲，就是因那件案子而死。终于，安平抽丝剥茧，破解悬案，揪出了心理早已扭曲的幕后真凶，将其绳之以法。尚婕也走出阴霾，解开了困扰她多年的心结，决心留下继承父亲遗志，与安平并肩战斗。
第二季讲述八年后的故事，妥坤和银蟾无法避免的大战即将上演。第一季宋仲基的角色由李准基接棒，金智媛的角色由申世景接棒，张东健和金玉彬的角色不变。
