《大西南剿匪记》是根据毛泽东特赦的贵州布依族美貌女匪首程莲珍的真实事件改编的。 本剧讲述了1950年全国各地解放后，贵州黔东南的土匪依旧占山为王为害百姓，其中以名为郑幺妹的女土匪为首的一伙匪帮，袭击新建的人民政权，杀害无辜乡民，我西南解放大军动用十万兵力对川贵地区进行全面剿匪，土匪帮被大部围歼，郑幺妹潜逃，终被抓获。上报中央后得到毛主席的批示，予以宽大处理。 郑幺妹被特赦后感恩戴德，立志洗心革面重新做人，几番上山与残余匪帮谈判促其下山投诚。又带领解放军上山搜剿负隅顽抗的土匪，终于使贵州黔东南一带的土匪被完全剿灭，立功赎罪获得了新生。
特技演员邦尼 (Bunny) 招募了陷入困境的女演员霍尼 (Honey) 来做兼职多年后，他们危险的过去再次浮出水面，迫使这对疏远的夫妇重新团聚并保护他们的女儿。
李炡珠（姜索拉 饰）高傲做人，积极度日，是一个在生活中格外努力的女子。然而，仿佛被衰神缠身一样，在李炡珠的生命里，似乎还没有发生过什么好事呢。个性倔强的李炡珠用坚硬的外壳将脆弱的内心层层包裹，只怕会受到伤害，然而，不幸还是接二连三的发生，她接连失去了工作和恋人，最终连宝 贵的健康也离她而去，无奈之下，她只能来到济州岛，在那里开始了全新的生活。 白建宇（柳演锡 饰）英俊帅气，文质彬彬，在生活中很受女性的欢迎，个性耿直的他虽然经常说一些不那么动听的大实话，但这样的性格却意外的教人讨厌不起来。就是这样两个人，命运的绳索将他们牵到了一起。
退休教授查尔斯在妻子离世、无所事事的一年后，应征了私家侦探朱莉的线人广告，潜入三藩市一家养老院秘密调查一起珠宝失窃案。他在养老院中与人相处建立友谊，同时也与疏远多时的女儿重建关系。
