同门师兄弟保生大帝（郑少秋 饰）与瘟君（淳于珊珊 饰）千年斗法，落败下风的瘟君唆使众神向玉帝告状，列举了保生大帝种种“罪状”，玉帝（王新民 饰）大怒，将保生大帝打入凡界，并交给他一个匪夷所思的任务，把一个品行顽劣的医官培养成一个名医，否则终生不许返回天庭。由此一来，保生大帝落魄为一民间郎中吴本，但医术高超、充满智慧的吴本赢得了渔家女三红（廖家仪 饰）的垂青，遭瘟君陷害被贬下凡的黑龙（王灿 饰）白虎（陈佳佳 饰）也与吴本结成同盟不离其左右。以害人为能事的瘟君在与吴本的博弈中惨败，也被玉帝贬为凡人，但他并不甘心就此收手……

　　《活佛济公》是再次对经典题材“济公”的翻拍，陈浩民饰演史上最帅的济公，和杨雪出演对手戏。杨雪曾多次参与香港电视剧的拍摄，此次再度和香港演员合作自然是轻车熟路。近年来杨雪一直在主题严肃的电视剧中塑造坚强勇敢的女人形象，此番再次触电轻喜剧电视的拍摄，是她继《聊斋》之后的又一力作。从时尚偶像到美丽女军人再到经典喜剧，杨雪的戏路是越来越广。
　　据制片人王世伟介绍，《活佛济公》计划拍摄120集，这次拍济公是从济公年轻时拍起，“他是一个人间佛，普渡众生，但也有自己的烦恼，比如他在新婚之夜悟道出家，对妻子一直有愧疚。第一部40集里讲述了《血珍珠》、《挖心》、《怀孕郎》、《天雷报》、《古井运木》、《胭脂泪》等8个故事，目前已经敲定明年8月暑期档播出。”

　　流浪汉赵三发，与查案受伤的大内高手李传卫，因相貌相似偶然互换了身份。李传卫趁机混入反清组织并被委以重任，陈馨儿(赵丽颖)赵三发却入宫成了禅位前后的乾隆皇帝贴身侍卫。没有一丝武功的“低手”赵三发，游走于乾隆、嘉庆与和珅之间。虽然方法不同、地位不同、身份不同，但他们却明暗联手，在紧要关头，帮助嘉庆皇帝除掉了和珅，联手挫败了明教的叛乱阴谋。同时，他们也找回了相隔已久的兄弟亲情，找到了各自的所爱。随着朝野斗争逐渐明朗化，随着李传卫的记忆逐渐恢复，也随着赵三发的越搅越深，他们二人在无意中互相靠拢着。同时，他们渐渐感觉到了对方的存在。当嘉庆皇帝准备大赏功臣的时候，他们却离朝而去，一起去寻找自己亲生父母的坟茔。